En modelos animales se ha demostrado claramente que las CD pulsadas con antígenos inducen protección y hasta regresión de tumores establecidos (32).
Se han descripto dos grandes grupos de antígenos asociados a tumores (TAA). El primero comprende a aquéllos que no son expresados en células somáticas normales, como los antígenos virales, las proteínas expresadas como resultado de la mutación o recombinación de genes y la familia de los antígenos denominados "cancer-testis" (debido a que se expresan solamente en tumores y en testículo). Al segundo grupo pertenecen los antígenos que también se expresan en tejidos normales aunque a niveles muy bajos (p53; HER-2/neu) y antígenos de tejido específicos como los de melanoma/melanocitos.
Para el uso de estos antígenos en estrategias de inmunoterapia se debe tener en cuenta la existencia de tolerancia inmunológica (a nivel de timo y/o periférica) así como también la posibilidad de inducir reacciones autoinmunes en tejidos normales.
Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos en pacientes con cancer colorectal empleando p53 epithelial-cell adhesion molecule (Ep-CAM) y antígeno carcinoembrionario (CEA).
Hasta el momento se han identificado varios antígenos asociados a tumores que pueden emplearse como potenciales inmunógenos en terapias de vacunación. Estos péptidos derivan de genes tales como ras (33), Her/2-neu (34, 35), MART-1, Melan-A, gp100 tirosinasa (36, 37, 38), p53 (39), idiotipos de células B (40), MUC-1 (41, 42) y familias de genes como MAGE, BAGE, GAGE y RAGE (43, 44).
Una de las principales ventajas de la inmunización basada en la carga de las CD con péptidos es la especificidad contra el epitope tumoral de interés. Sin embargo, dada la heterogeneidad de las células tumorales, puede que no todas las células expresen ese epitope. Una alternativa que se esta contemplando actualmente consiste en el empleo de cuerpos apoptóticos derivados del tumor o lisados tumorales (45, 46). De este modo no sería necesario identificar los antígenos relevantes del tumor para la inmunización.
Teoricamente, las secuencias peptídicas que abarcan los puntos de unión de las proteínas de fusión de oncogenes serían blancos ideales para inmunoterapia porque no están presentes en células normales. Algunos ejemplos de translocaciones que resultan en proteínas de fusión incluyen la t(15;17) en leucemia mieloide aguda (LMA) M3, t(8;21) en LMA M2, inv16 en LMA M4 y t(9;22) en leucemia mieloide crónica (LMC). En ensayos pre-clínicos Nieda y col. (47) obtuvieron actividad citotóxica contra células de pacientes con LMC empleando linfocitos T de pacientes normales luego de su estimulación con CD pulsadas con un péptido cuya secuencia correspondía a la región de fusión de la quimera BCR/ABL. De manera análoga, Osman y col. (48) obtuvieron respuestas citotóxicas específicas al pulsar CD con un péptido de 12 mer derivado de la proteína de fusión PML/RAR-a. Recientemente, Clark y col. (49) presentaron la primera evidencia directa de que las células de la LMC expresan un péptido correspondiente a la región de fusión b3a2 del transcripto BCR/ABL asociado a moléculas CMH clase I en su superficie. Observaron tambien que los pacientes presentaron una respuesta citotóxica específica contra el péptido capaz de destruir células leucémicas autólogas. Es evidente que estos mecanismos no operarían eficientemente in vivo, ya que si así fuera, la enfermedad no llegaría a presentarse clinicamente. No obstante este estudio apoya la propuesta de que las estrategias de inmunización contra BCR/ABL puede ayudar a promover respuestas T en pacientes con LMC.
Se ha descripto que la proteína WT1 (producto del gen "Wilms tumor") se expresa preferencialmente en células leucémicas y no en las células normales. (50, 51). En un trabajo reciente, Ohminami y col. han propuesto que la inmunoterapia con linfocitos T citotóxicos activados con CD pulsadas con un péptido derivado de la proteína WT1 podría ser eficaz para el tratamiento de las leucemias. (52).
Por otra parte, es posible generar CD "leucémicas"a partir de células mononucleares de sangre periférica de pacientes con distintos tipos de LMA. Se ha demostrado que estas células tienen la capacidad de inducir una actividad citotóxica antileucémica específica autóloga, por lo que las CD "leucémicas" podrían potencialmente ser empleadas como vacunas antileucémicas in vivo o para generar linfocitos T antileucémicos in vitro en protocolos de inmunoterapia adoptiva. (53).
Cuando se trata de decidir una estrategia de vacunación otros factores importantes a tener en cuenta se relacionan con la carga óptima de las CD con los antígenos específicos de la entidad contra la que se desea obtener una respuesta inmune y las características del antígeno, ya que afecta considerablemente la naturaleza y calidad de la respuesta inmune inducida.
